[Epidemiology] Nested Cohort Study, Sensitive Analysis, E-value

Posted by Sunghwan Ji on September 30, 2019 · 4 mins read

(이전글) [Medicine] Association Between Incident Exposure to Benzodiazepines in Early Pregnancy and Risk of Spontaneous Abortion에서 리뷰한 논문의 몇가지 통계적 테크닉들에 대한 포스팅.

I. Nested Cohort Study

1. Types of Epidemiological Studies

역학연구(Epidemiological Study)는 아래와 같이 나눌 수 있다.(Adapted from Monson (1990).)

I. Experimental
  A. Clinical
  B. Population

II. Observational
  A. Descriptive
    a. Disease surveillance and surveys
    b. Ecological
  B. Analytical
    a. Longitudinal
      ㄱ. Cohort (follow-up)
      ㄴ. Case-control (case-comparison)
    b. Cross-sectional

연구자의 개입 유무에 따라 I.Experimental Study와 II.Observational Study를 나눌 수 있다.
연구 시작 전 명확한 가설의 유무에 따라 II-A. Descriptive Study와 II-B. Analytical Study를 나눌 수 있다.

Nested Cohort Study는 II-B.Observational Analytical Study의 variant 중 하나이다.

2. Observational Analytical Study

a. Case-control Study
b. Cohort Study
c. Nested Case-control Study
d. Case-cohort Study 대표적인 Observational Analytical Study의 두가지 방법론은 a, b이며 c,d는 두 가지의 특징을 섞은 잡종이다.

3. Nested Case-control Study

이 연구에서 쓰인 Nested-cohort Study는,
Cohort 안의 Case-control Study라고 볼 수 있다. follow-up과정 중에 case가 생기면(즉, 질병이 발생하면) 그 시점에 age 등의 변수를 맞추어 control을 배정해 준다.(대략 1:4-5의 비율로)
이 연구 디자인은 주로 exposure of interest가 측정하기 어렵거나(비싸거나), case가 드물 때 사용한다.

4. Advantages
  1. control이 case와 같은 population에서 추출된다.
  2. full cohort study보다 시간과 비용의 측면에서 효율적이다.
  3. 노출에 대한 데이터를 대체로 진단 이전에 모으기 때문에 conventional case-control study에 비해 cause-effect interpretation에 적합하며, recall bias가 문제되지 않는다.

주로, research question에 적절한 cohort를 갖고 있으며, 그 data의 subset을 구성하여 분석함으로서 효율적이며, statistical power를 잃지 않을 때 사용할 수 있다.

5. Example

Flow chart
내가 리뷰한 논문을 보면, Quebec Pregnancy Cohort에서 exclusion criteria에 해당하는 산모를 제외한 262,070명의 산모 중 7%의 Spontaneous abortion(자연유산) 군에서 제태연령 6주~19주에 일어난 27,149명의 산모가 Case였다. Spontaneous abortion이 일어나지 않은 233,530명의 산모 중 Case와 나이,제태연령으로 1:5로 matching 한 134,305명의 산모가 Control로 배정이 되었다.

즉, 하나의 코호트 안에서 case-control study를 한 nested case-control study의 예시였다.

6. Why did they need this method ?

위에서 보았듯이, nested case-control study는 case이외의 집단 중 일부만을 control로 선정함으로서 크게 두가지 경우에 이득을 얻는다.

  1. cohort에서 case의 비율이 굉장히 작을 때
  2. exposrue of interest가 측정하기 어려울 때(비쌀 때)

그럼 왜 이 연구자들은 이 연구방법을 썼을까?
spontaneous abortion이 일어난 7%가 그렇게 적어보이지도 않으며, exposure of interest인 benzodiazepine 노출력은 청구데이터로 얻었기 때문에 모든 개개인에 대해 데이터가 있을 것 같다.

궁금증을 해결하기 위해 학부 때 nested case-control study에 대해 강의해주셨던 한양의대 예방의학교실 김미경 교수님께 메일을 드렸고 아래와 같은 대답을 얻었다.

  1. 7%의 발생을 rare하다고 말할 수 있는가?
    발생을 관찰 할 때 딱 잘라 몇 %를 기준으로 rare와 common을 구분하기는 어렵지만, 보통 10%를 기준으로 말하기는 한다.
  2. exposure of interest가 측정하기 어려운가?
    nested case-contorl study는 expensive한 biomarker를 측정해야할 때 많이 쓴다. 그런데 이 논문은 그런 연구는 아니다.
  3. 그럼 왜 썼을까?
    대상자의 관찰기간이 1998에서 2015로 상당히 긴 기간 cohort가 구축된 것이고 pregance loss가 일어난 시점과 전혀 다른 시점의 대상자들이 비교가 되면 교란변수로 측정되지 않은 너무 많은 인자들이 개입될 수 있다고 본 것 같고 loss가 일어난 월령 또한 주요한 confounder로 본 것 같다. 그래서 matching으로 gestational age 와 calendar year를 이용해서 이와 관련된 confounders를 미리 잡고 분석을 하겠다는 의도로 해석된다.

    II. Sensitive Analysis

III. E-Value

[참고자료]

  1. https://en.wikipedia.org/wiki/Nested_case%E2%80%93control_study
  2. Ernster, Virginia L. “Nested case-control studies.” Preventive medicine 23.5 (1994): 587-590.
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